Especial estatinas (I) - Ultimos estudios

Este no es un blog específico de medicina, sino sobre nutrición y obesidad, pero al movernos en el ámbito sanitario los temas se entrecruzan y solapan con bastante frecuencia. Un ejemplo es el de las estatinas, los fármacos que tradicionalmente se han utilizado para la reducción del colesterol. Y que han tenido como "competencia" la estrategia dietética, aquella que modificando la alimentación persigue los mismos resultados. Aunque el asunto del colesterol es mucho más complejo de lo que normalmente se enseña (puede conocerse en profundidad en esta serie de artículos), es habitual encontrarse con el debate "estatinas versus dieta" (y otros hábitos de vida), en algunos casos con discusiones muy vehementes y enfrentando sobre todo a los defensores de la farmacología con los partidarios de las soluciones "más naturales" . Enfrentamiento que se ha recrudecido tras las últimas recomendaciones de la AHA para la prevención de la enfermedad cardiovascular, en las que estos medicamentos han tomado todavía mayor protagonismo.

No es el objetivo de este blog el profundizar en el debate de las estatinas porque el tema es realmente difícil y se sitúa más allá de las competencias y conocimientos de un servidor, pero como últimamente he sido testigo de varias discusiones al respecto, a veces más guiadas por las creencias que por las evidencias, he pensado que podría ser interesante recopilar los últimos y más rigurosos meta-análisis sobre el tema para tenerlos a mano de quien los necesite.

Como la bibliografía científica es extensísima, quiero que quede claro que esta recopilación es solo una muestra temporal. Me he centrado en el siguiente tipo de investigación: revisiones con meta-análisis de ensayos de intervención (aleatorios, con grupo de control), publicadas durante los últimos 2-3 años. Así lo he hecho porque son los estudios más fiables a la hora de evaluar la causalidad y porque en las revisiones más recientes se han incluido el mayor número de ellos, incluyendo algunos muy nuevos y que podrían considerarse de los más relevantes por su extensión y rigor. Si he omitido algún trabajo importante habrá sido por mi ineficacia en la búsqueda, no por intereses de ningún tipo, que no los tengo (de hecho, no creo haber expresado nunca mi opinión personal sobre el asunto ni tampoco haberlas recomendado a nadie).

De cualquier forma, para evitar un mayor sesgo, me limitaré a no sacar conclusiones personales, sino simplemente hacer un resumen recopilatorio.

Lo que dice Cochrane

Probablemente la revisión más relevante es la realizada bajo la iniciativa Cochrane, la más importante a nivel mundial para este tipo de trabajos, y publicada a inicios de 2013, "Statins for the primary prevention of cardiovascular disease". Para aquellos que no estén interesados en profundizar les adelanto que sus conclusiones generales fueron las siguientes:

"Todas las pruebas respaldan los beneficios de las estatinas para la prevención primaria. Los datos de los meta-análisis de pacientes individuales ahora proporcionan una alta evidencia para apoyar su uso en personas con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular. Son necesarios más análisis de coste-efectividad para guiar la ampliación de su uso a estos grupos de bajo riesgo."

Bien, vayamos a los detalles. El documento está formado por más de 70 páginas llenas de datos y referencias, de las que he extraído - y traducido libremente - unos cuantos párrafos y gráficos, los que considero más significativos y que pienso que podrían resumirlo. Son los siguientes:

"- Mortalidad global: Se incluyeron 13 estudios (...). Fallecieron un 4,4% en el grupo de estatinas y 5,1% en el de control. Solo el ensayo JUPITER encontró una clara evidencia en la reducción de la mortalidad global. Cuando los datos se agruparon (...), se observó una reducción del riesgo del 14% para el tratamiento con estatinas.

- Eventos enfermedad coronaria: Se incluyeron 14 estudios. Cuatro de ellos encontraron una reducción de riesgo. Se identificaron eventos en un 3,4% en el grupo de estatinas y 4,6% en el de control. (...) El ratio de riesgo relativo (RR) fue de 0,73.

- Eventos enfermedad cardiovascular: Se incluyeron 9 estudios. Cuatro de los mayores estudios demostraron una alta evidencia de reducción de este tipo de eventos. En el análisis agrupado se identificaron eventos en un 9,3% en el grupo de estatinas y 12,2% en el de control, con una reducción RR de 0,75.

Ictus: Se incluyeron 10 estudios. En el análisis agrupado se identificaron eventos en un 17% en el grupo de estatinas y 22% en el de control, con un ratio de reducción de riesgo relativo de 0,78.

Revascularizaciones: Se incluyeron 7 estudios.  Se hicieron intervenciones de revascularización en un 1,4% en el grupo de estatinas y 2,2% en el de control. El ratio de riesgo relativo (RR) fue de 0,62.

(...) Otros eventos adversos: 12 ensayos aportaron datos sobre eventos adversos. Un 19% de pacientes experimentaron otros eventos adversos, sin que se identificaran diferencias entre el grupo de estatinas y el de control en el caso del cáncer, dolores musculares (mialgia), descomposición de fibras musculares (rabdomiolisis) e ictus hemorrágico. Se encontraron evidencias débiles de un aumento de riesgo en el aumento de enzimas hepáticas (RR 1.17), disfunción renal (RR 1,11) y artritis (RR 1,20). Dos estudios reportaron datos sobre casos de diabetes tipo 2, obteniéndose un 2,8% en el grupo de estatinas y 2,4% en el de control, con un RR de 1,18. El aumento solo se detectó en el estudio en el que se hizo terapia intensiva de estatinas, con dosis elevadas (JUPITER).

(...) Todos los ensayos menos uno tuvieron algún tipo de patrocinio de la industria farmacéutica. Se sabe que ensayos patrocinados por la industria farmacéutica tienen más probabilidades que los ensayos no patrocinados para informar de resultados y conclusiones que favorezcan a las drogas sobre el placebo debido a la información y / o interpretación de los resultados del ensayo sesgada. 

(...) La presentación de informes de eventos adversos en estos ensayos es generalmente pobre, con falta de detalles de gravedad (...). Sin embargo, parece poco probable que existan peligros asociados con el uso de estatinas y que pongan en riesgo la vida. No se han evaluado en los ensayos peligros no mortales pero potencialmente graves de su uso a largo plazo."

Creo que conviene destacar que este trabajo es una actualización de la revisión realizada en 2011 por la misma iniciativa, con el mismo título y con varios investigadores en común. Lo más llamativo es que las conclusiones de ambas difieren, ya que en la de 2011 los autores encontraban bastantes sombras y preguntas sin responder al tratamiento con estatinas y no tuvieron reparos en dejarlo claro en el documento final, como pueden comprobar en este enlace. Pero parece que tras lo revisión de 2013 sus dudas han quedado bastante despejadas. Así lo explican en este último documento:

"Nuestras conclusiones previas instando a la precaución en el uso de estatinas en personas con bajo riesgo de eventos cardiovasculares no es sostenible por mas tiempo a la luz de los descubrimientos de la Colaboración CTT. Antes de extender el uso de estatinas entre personas de bajo riesgo, deberían ser consideradas algunas cuestiones :   a) viabilidad y conveniencia de tener que tratar a la mayoría de las personas mayores de 50 años con estatinas, b) el costo-efectividad de tal estrategia en un sistema de prestación de asistencia sanitaria convencional; c) la desviación de la atención de la consecución de la cobertura en personas con alto riesgo de eventos; d) el uso de las estrategias de salud pública alternativos para reducir el colesterol en la sangre; e) los puntos de vista de los pacientes y f) la evidencia limitada sobre los efectos adversos de menor gravedad pero potencialmente importantes."

Lo que dicen otros meta-análisis

Estos son, con sus conclusiones muy resumidas, otros meta-análisis de ensayos de intervención muy recientes sobre las estinas y su relación con enfermedades cardiovasculares:

Comparative benefits of statins in the primary and secondary prevention of major coronary events and all-cause mortality: a network meta-analysis of placebo-controlled and active-comparator trials (2013). Las estatinas reducen significativamente la incidencia de la mortalidad  y los eventos coronarios mayores en comparación con el grupo de control, tanto en la prevención tanto primaria como en la secundaria

Comparative effects of statins on major cerebrovascular events: a multiple-treatments meta-analysis of placebo-controlled and active-comparator trials (2013).  Las estatinas reducen significativamente la incidencia de eventos cerebrovasculares en comparación con el control.

Impact of statin dose on major cardiovascular events: a mixed treatment comparison meta-analysis involving more than 175,000 patients (2013). En este estudio, en el que se analizaron de forma simultánea todas las pruebas disponibles de los ensayos con estatinas, el beneficio del tratamiento más intensivo estaba restringido a los eventos no fatales de eventos cardiovasculares.

Statins therapy can reduce the risk of atrial fibrillation in patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis (2013). La terapia con estatinas podría reducir el riesgo de fibrilación auricular en pacientes con síndrome coronario agudo

Statins decrease all-cause mortality only in CKD patients not requiring dialysis therapy--a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 21,295 participants (2013).  El uso de estatinas podría estar indicado para la reducción de riesgo de enfermedad cardiovascular de pacientes con enfermedad renal crónica, especialmente sin diálisis.

Effect of statin therapy on cardiovascular and renal outcomes in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis (2013). Se concluye que el tratamiento con estatinas reduce el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad renal crónica, incluyendo aquellos que reciben diálisis.

"Benefits and harms of statin therapy for persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis" (2012). Las estatinas reducen la mortalidad y los eventos cardiovasculares en personas en estados iniciales de enfermedad renal crónica. No tiene efectos en personas que reciben diálisis y tiene efectos desconocidos en personas que hayan recibido un trasplante de riñón.

"The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials" (2012). Los autores concluyeron que los beneficios del uso de estatinas superan ampliamente cualquier peligro conocido, con una reducción absoluta de 11 de cada 1000 eventos vasculares importantes.

Effect of statins on venous thromboembolic events: a meta-analysis of published and unpublished evidence from randomised controlled trials (2012). Los resultados de este meta-análisis sobre ensayos publicados y no publicados no respaldan conclusiones de otros estudios de un gran efecto protector de las estatinas (o de dosis más altas de estatinas) en los eventos tromboembólicos venosos. Sin embargo, no se puede descartar una reducción moderada del riesgo de hasta aproximadamente una quinta parte.

Effect of statin therapy on the progression of coronary atherosclerosis. (2012). El tratamiento con estatinas puede disminuir significativamente el volumen de la placa en pacientes con síndrome agudo coronario o angina de pecho. Las estatinas pueden ser utilizadas para reducir la carga de ateroma para la prevención secundaria seleccionando apropiadamente su dosis. No se observó ningún cambio significativo en la composición de la placa después de la terapia con estatinas.

Statin therapy in the prevention of recurrent cardiovascular events: a sex-based meta-analysis (2012). Se concluyó que la terapia con estatinas es efectiva en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en ambos sexos, pero no hay ningún beneficio sobre eventos cerebrovasculares y mortalidad en las mujeres.

Statin therapy and the risk of intracerebral hemorrhage: a meta-analysis of 31 randomized controlled trials (2012). La terapia con estatinas no se asoció con aumento significativo de la hemorragia intracerebral. Se observó una reducción significativa por ictus y mortalidad

The role of statin therapy in the prevention of atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlled trials (2012). El tratamiento con estatinas se asoció significativamente con un menor riesgo de incidencia o recurrencia de la fibrilación auricular. El beneficio fue más pronunciado en la prevención secundaria.

Meta-analysis of statin effects in women versus men (2012). El tratamiento con estatinas se asoció con una disminución significativa de eventos cardiovasculares y de mortalidad por cualquier causa en las mujeres y los hombres.

Very early initiation of statin therapy and mortality in patients with acute coronary syndrome (2012). En los pacientes ingresados ​​en el hospital por síndrome coronario agudo, las estatinas pueden reducir la mortalidad hospitalaria si se inicia el tratamiento en el primer día de hospitalización.

"Effect of statins on ventricular tachyarrhythmia, cardiac arrest, and sudden cardiac death: a meta-analysis of published and unpublished evidence from randomized trials" (2012) Tras analizar los ensayos publicados y no publicados, las estatinas tienen un modesto efecto beneficioso sobre la muerte súbita cardíaca. No se encuentran evidencias para apoyar las conclusiones de otros estudios de un efecto protector sustancial sobre eventos arrítmicos ventriculares.

Systematic review and meta-analysis of the efficacy of statins in experimental stroke (2012). Los autores concluyeron que las estatinas administradas después de la oclusión de la arteria cerebral media tienen una eficacia modesta.

Statins for primary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events in diabetic patients without established cardiovascular diseases: a meta-analysis (2012). Para la prevención primaria en los pacientes con diabetes y sin enfermedad cardiovascular establecida, la terapia con estatinas podría reducir los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, pero no la mortalidad.

Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis (2011). Las estatinas se encontraron eficaces en la prevención de la mortalidad y morbilidad cardiovascular entre personas de bajo riesgo.

Y estos son otros meta-analisis que han analizado su relación con otras enfermedades durante los últimos meses:

"The effects of statins on blood pressure in normotensive or hypertensive subjects--a meta-analysis of randomized controlled trials" (2013). Las estatinas no producen cambios significativos en la tensión de pacientes hipertensos ni normotensos.

Cochrane review on statins for the treatment of dementia (2013). No hay suficientes evidencias que respalden el tratamiento de la demencia con estatinas.

Conclusiones y continuará...

Como he adelantado al inicio del artículo, dejo en su mano sacar las conclusiones pertinentes. Los últimos criterios generales de la American Heart Association para la utilización de estos fármacos puede encontrarlos en este artículo de hace unas semanas.

Si el tema le parece demasiado complejo y necesita más explicaciones e información para llegar a sus conclusiones, puede leer la continuación de este post, "Interpretando la reducción del riesgo cardiovascular con las estatinas".