Microbiota, microbioma y obesidad

Se acaba de publicar en la revista JAMA un interesante editorial sobre la microbiota, el microbioma y la obesidad, titulado "The Microbiome and Risk for Obesity and Diabetes" (2016) escrito por el investigador de Harvard Anthony L. Komaroff. Creo que a pesar de ser un texto breve y sencillo, es una buena introducción sobre el tema, así que me he decidido a traerles al blog una traducción.

Aquí la tienen:



"La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 están influenciadas tanto por los genes, como por el estilo de vida. Eso no es noticia. Sin embargo, los genes en el microbioma humano también pueden desempeñar un papel importante y eso sí que lo es.

Durante décadas se ha sabido que las bacterias del intestino sintetizan vitaminas y aminoácidos esenciales y ayudan a degradar toxinas. Durante la última década, se ha puesto de manifiesto que la influencia del microbioma sobre la salud puede ser aún más profunda.

Desde el momento del nacimiento, cada ser humano coexiste de forma creciente con microbios. En el momento en que los individuos alcanzan la edad adulta, han sido colonizados por muchas más células microbianas que las aproximadamente 13 billones de células humanas. Más importante aún, estas células microbianas (la microbiota), colectivamente, tienen exponencialmente más genes (el microbioma) que las células humanas, alrededor de 250 a 800 veces más.

Además, muchos genes en el microbioma humano generan proteínas, incluyendo hormonas, neurotransmisores y moléculas inflamatorias, que pueden entrar en el sistema circulatorio y afectar a la salud. Así que es razonable plantearse si los genes del microbioma podrían desempeñar un papel más importante en la salud que los genes humanos. La evidencia reciente sugiere que el microbioma puede afectar a la probabilidad de muchas enfermedades importantes, incluyendo la obesidad y la diabetes.

Obesidad

¿Cómo podría la microbiota en el intestino afectar a la obesidad? En primer lugar, la microbiota podría influir en las calorías absorbidas. El peso corporal no se ve afectado por las calorías que se ingieren, sino más bien por las calorías que se absorben. Los azúcares simples en la dieta son absorbidos fácilmente y las enzimas humanas convierten los almidones en azúcares simples, pero no son capaces de digerir muchos polisacáridos dietéticos. Las enzimas microbianas pueden convertir esos polisacáridos en fuente de energía digerible, particularmente monosacáridos y ácidos grasos de cadena corta.

Alrededor del 90% de las bacterias intestinales son bacteroidetes y firmicutes. Los firmicutes generan más energía aprovechable que los bacteroidetes. Los humanos obesos tienen relativamente más firmicutes, al igual que los roedores que siguen una dieta rica en grasa.

Varios experimentos sugieren que la microbiota puede afectar poderosamente en la obesidad de los mamíferos. Veamos unos ejemplos.

• Se ha trasplantado la microbiota intestinal de ratones obesos y de ratones delgados a ratones delgados, libres de microbios, todos ellos con la misma ingesta calórica diaria. Durante las 2 semanas siguientes, los ratones que recibieron microbiota de ratones obesos se volvieron obesos, mientras que los que recibieron microbiota de ratones delgados permanecieron delgados (1).

• La microbiota intestinal de animales de granja criados convencionalmente se ha transplantado al intestino de ratones delgados y libres de microbios. Sin ningún aumento en la ingesta calórica diaria, el contenido de grasa corporal de los animales aumentó en un 60% en 14 días y desarrollaron resistencia a la insulina (2).

• Ratones obesos se han sometido a cirugía de bypass gástrico Roux-en-Y (RYGB) o cirugía simulada. Los ratones sometidos a cirugía RYGB tuvieron la pérdida de peso esperada y un cambio característico en el microbioma del intestino, mientras que los ratones que se sometieron a la cirugía simulada no lo hicieron. La transferencia de bacterias de ratones sometidos a cirugía RYGB a ratones sometidos a la cirugía simulada resultó en pérdida de peso (aunque menor de la que se observó después de la cirugía de RYGB) (3).

• Investigadores estudiaron pares de gemelos humanos (en su mayoría monozigóticos) en los que uno de ellos era obeso. Las heces de los gemelos obesos y las heces de los gemelos delgados se dieron como alimento a ratones libres de gérmenes y con peso normal. Los ratones alimentados con heces de los gemelos obesos engordaron y los alimentados con heces de los gemelos delgados permanecieron delgados. Posteriormente los ratones obesos y delgados se alojaron juntos, de forma que pudieran comerse mutuamente las heces. Poco a poco, los ratones obesos adelgazaron y su flora intestinal llegó a parecerse a la flora de los ratones delgados. Este hallazgo sugiere que la flora de los ratones delgados puede ser capaz de dominar la flora de los ratones obesos (4).

Estos experimentos sugieren que la composición de la microbiota intestinal puede influir en la obesidad. Sin embargo, otros experimentos sugieren que la obesidad puede influir en la composición de la microbiota intestinal. Por ejemplo, cuando las personas obesas hacen dieta y pierden peso, la proporción de bacteroidetes aumenta con relación a la de firmicutes. Por el contrario, cuando las personas obesas reanudan su dieta anterior y aumentan de peso, la proporción de firmicutes aumenta (4). Estos experimentos sugieren que el microbioma puede ser resultado y causa de la obesidad (o delgadez). Además, la inflamación intestinal crónica causada por la microbiota intestinal puede aumentar el riesgo de obesidad y el riesgo de diabetes tipo 2.

Diabetes Mellitus Tipo 2

Dado el mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 con la obesidad, no es extraño que el microbioma también pueda influir en esta enfermedad. Sin embargo, puede haber más factores que una mayor absorción de carbohidratos.

Una relación relativamente alta de firmicutes / bacteroidetes no sólo influye en el metabolismo de los carbohidratos, también altera la producción de ácidos grasos de cadena corta. En particular, la producción de acetato se incrementa y la producción de butirato disminuye. Un estudio reciente (5) encontró que el aumento de los niveles sanguíneos de acetato causa resistencia a la insulina y aumenta la producción de ghrelina (la hormona estimulante del apetito) en el estómago. Los niveles más bajos de butirato en el intestino promueven la inflamación crónica, que se relaciona con la resistencia a la insulina (6).

La inflamación intestinal tiene otro efecto. En estudios con roedores, la inflamación debilita las uniones epiteliales de la mucosa intestinal, facilitando la entrada de endotoxinas bacterianas en la sangre. Esta "endotoxemia metabólica" conduce a una mayor actividad del sistema inmune, lo que conduce a la resistencia a la insulina y al aumento de peso (7).

Los estudios en seres humanos también sugieren un papel para la microbiota intestinal en la diabetes tipo 2. La mayoría de los estudios han encontrado que las personas con diabetes tipo 2 tienen una cantidad reducida de especies productoras de butirato, lo que lleva a una inflamación crónica en el intestino. Esto se ha confirmado en personas de diferentes razas y etnias y después de controlar el efecto de los medicamentos (particularmente la metformina) en el microbioma intestinal (8). Un estudio prospectivo de más de 7000 niños ha relacionado el uso de probióticos durante el primer mes de vida a un menor riesgo de autoanticuerpos de los islotes, lo que sugiere que el microbioma intestinal también puede desempeñar un papel en la diabetes mellitus tipo 1 (9).

Es poco probable que una sola especie de bacterias intestinales desempeñe un papel dominante en la alteración del riesgo de diabetes tipo 2, aunque varios estudios han encontrado que un mayor número de Akkermansia muciniphila reduce la inflamación en el tejido adiposo y mejora la sensibilidad a la insulina.

Aunque muchos estudios han reportado asociaciones entre el microbioma y la diabetes tipo 2 en humanos, sólo la evidencia experimental puede sugerir una conexión causal. Al menos un estudio lo ha hecho. Se eliminó la flora intestinal de hombres sin tratamiento previo del síndrome metabólico tmediante lavado de polietilenglicol. Después fueron asignados al azar a recibir pequeñas infusiones intestinales (a través de un tubo gastroduodenal) de sus propias heces o de donantes masculinos delgados. En los hombres que recibieron infusiones de individuos delgados, la sensibilidad a la insulina aumentó. Este efecto disminuyó con el tiempo, y hubo una considerable variabilidad individual. Los receptores de heces de donantes delgados tuvieron una mayor abundancia de bacterias productoras de butirato (10).

Conclusiones

Es plausible que el microbioma humano pueda afectar al riesgo de obesidad, de diabetes tipo 2 y otras enfermedades como la aterosclerosis y que las manipulaciones del microbioma puedan reducir ese riesgo. Sin embargo, a la ciencia biomédica le queda mucho camino para demostrarlo. La disección del posible papel del microbioma en estas y otras enfermedades será un gran desafío, porque (1) los genes humanos influyen en la composición de la microbiota intestinal, (2) los genes microbianos influyen en la expresión de los genes humanos, (3) el metabolismo de algunos microbios intestinales influyen en el metabolismo de otros microbios intestinales, y (4) la dieta influye tanto en la microbiota como (posiblemente) en la expresión de los genes humanos. En resumen, los genes humanos, los genes microbianos y la dieta comparten un complicado conjunto de interdependencias.

Puede parecer improbable, al principio, que el microbioma pueda afectar el riesgo de enfermedades metabólicas importantes pero durante la última década, la investigación ha revelado que no lo es. Al final, la enfermedad es el resultado de una bioquímica desordenada. Los genes dirigen la bioquímica, el microbioma humano contiene exponencialmente más genes que los genes humanos, y esos genes microbianos producen moléculas que afectan a la fisiología humana.

Las nuevas tecnologías (especialmente la secuenciación rápida y barata de ácidos nucleicos) han proporcionado las herramientas para entender cómo la microbiota puede afectar a la salud. Los científicos han aprendido mucho durante los últimos 50 años sobre los factores de riesgo modificables para la obesidad y la diabetes tipo 2. Durante la última década, los científicos han descubierto que quizás la microbiota es el factor de riesgo modificable más importante de todos."

Nota: Si desean profundizar más, hace tan solo unos días también The New England Journal of Medicine ha publicado una revisión sobre el tema: "The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease" (2016) (aunque en este caso no es de libre acceso)