Lo que opina Ioannidis sobre los estudios de nutrición

Para quienes no conozcan a John P. A. Ioannidis, les contaré que  es un profesor de Medicina y de Investigación en Salud y Política  y profesor de Estadística de la Facultad de Humanidades y Ciencias de la Universidad de Stanford. Es muy conocido por sus investigaciones y trabajos sobre estudios científicos, en particular por el documento de 2005 Why Most Published Research Findings Are False" ("Por qué la mayoría de los resultados de investigaciones publicados son falsos"), que con mucha frecuencia citan los amigos de "lo alternativo" para desacreditar a la medicina tradicional o a los científicos en general (aunque no creo que la mayoría ni siquiera lo haya leído, y menos aún entendido e interpretado).

Que quede claro que Ioannidis es un autor de prestigio, con ideas y opiniones interesantes, con frecuencia incómodas, controvertidas o provocadoras. Y ha decido opinar específicamente respecto a la investigación sobre nutrición. En el último número de la revista The American Journal of Clinical Nutrition se incluye un editorial suyo titulado "Necesitamos más ensayos aleatorios sobre alimentación, preferentemente grandes, de largo plazo, y con resultados negativos", que les he traducido a continuación, prácticamente en su totalidad (solo he quitado una pequeña parte en la que enumera algunos estudios específicos publicados en ese número de la revista):



"La clave para tomar decisiones dietéticas óptimas  se ha buscado preferentemente en decenas de miles de estudios observacionales, así como en editoriales (como éste) y recomendaciones de expertos. La epidemiología y las opiniones superan abrumadoramente a los ensayos aleatorios en este importante campo (...).

A los estudios clínicos aleatorios les ha costado afianzarse en la investigación sobre nutrición. Epidemiólogos influyentes han expresado escepticismo sobre los ensayos aleatorios en intervenciones dietéticas y de hábitos en general. Se han visto favorecidos los estudios observacionales no aleatorizados porque la gente cambia sus decisiones; los cruces, los abandonos y la baja adhesión se consideran obstáculos para participar en ensayos clínicos, y la estimación de la magnitud del efecto en función de la intención de tratar, puede distorsionar los posibles efectos.

Pero realmente estos argumentos son algunos de los motivos por los que los ensayos aleatorios no sólo son preferibles, sino que no pueden ser sustituidos por los estudios epidemiológicos. Se necesitan experimentos para estudiar los efectos y cambios importantes en la fisiología y la mejor manera de realizar experimentos bien controlados es mediante la asignación aleatoria. Los efectos se pueden evaluar con precisión con la recopilación de datos sobre los cambios fisiológicos a corto plazo. En los estudios que tienen como objetivo evaluar resultados a largo plazo con previsiones clínicas, los estudios epidemiológicos son demasiado poco fiables identificando los efectos de tratamientos sutiles, ya que las interferencias debidas a las variables de confusión y a otros sesgos son demasiadas. Para la mayoría de los resultados clínicos (al contrario de lo que pasa con los cambios fisiológicos o los resultados intermedios), la magnitud de los efectos del tratamiento de las intervenciones dietéticas suele ser pequeña o modesta. La adhesión, los abandonos y la fidelidad al tratamiento no son problemas necesariamente insuperables y existen métodos para mejorar la retención. Por otro lado, cualquier intervención útil debe tener una eficacia, pero también debe ser lo suficientemente tolerable para que la gente puede seguirla. Si una intervención es eficaz pero no se puede aplicar a largo plazo, es como si no existiera la eficacia.

La combinación de una pequeña magnitud del efecto y una adhesión desconocida implica que todas estas preguntas sólo pueden ser abordadas de manera fiable con ensayos grandes, bien diseñados y son seguimiento a largo plazo. Perseguir efectos pequeños o modestos, con estudios pequeños es la receta ideal para conseguir resultados falsos negativos y aún más falsos positivos. El seguimiento a largo plazo es necesario tanto para aumentar la influencia de los eventos clínicos relevantes en los pacientes, como para que los resultados sean relevantes en la vida real. La gente se preocupa sobre todo de lo que la nutrición puede darles en el largo plazo, no sólo si se pueden mejorar algunas variables metabólicas o su peso durante unos meses.

En esta situación, los resultados "negativos" son mucho más deseables que los "positivos". Voy a explicar esta paradoja. En primer lugar, muchos resultados "negativos" no son fracasos al mostrar la superioridad de una intervención dietética en comparación con otra, pero ofrecen evidencia de que no hay inferioridad o de que hay una igualdad. Significa que las diferentes opciones de nutrición conducen a resultados igualmente aceptables. Esta es una gran noticia: en relación con la comida es mejor tener muchas opciones igualmente buenas que solo una válida. En segundo lugar, los resultados "negativos" de hecho muestran que los nutrientes o las dietas que pensamos que serían eficaces (por ejemplo, basándonos en la epidemiología observacional) no lo son. La ganancia de información gracias a los resultados de cualquier estudio depende de la forma en la que el estudio cambia nuestras creencias anteriores. En nutrición, ha habido tanta investigación observacional que se han producido miles de asociaciones falsamente significativas  y se han traducido en recomendaciones muy opinables y debatidas. Conseguir un resultado significativo en un campo que ya está saturado con multitud de resultados significativos no ofrece una ganancia de información: todavía (creemos que) sabemos lo que (pensábamos) que sabíamos. Por el contrario, los resultados "negativos" ofrecen una alta ganancia de información, ya que cambian nuestras creencias probablemente falsas acerca de las intervenciones potencialmente eficaces. Viendo la lista de grandes ensayos aleatorios que han refutado las asociaciones epidemiológicas de nutrientes y dietas, debemos esperar para obtener más resultados "negativos" en el futuro.

Hay que tener en cuenta que la multiplicidad no controlada que da lugar a numerosos resultados falsos positivos en estudios epidemiológicos también puede afectar a los ensayos aleatorios de nutrición, cuando se analizan muchos resultados de muchas formas diferentes y reportando de manera selectiva. Para evitar este sesgo, es necesario el registro completo de los protocolos de los ensayos con una definición clara de los indicadores, resultados y análisis a realizar.

Por último, el coste es un problema innegable para los ensayos aleatorios. Los estudios no aleatorios son mucho más baratos y el análisis de bases de datos existentes puede ser fácilmente racionalizado para una producción en masa por parte de los ejércitos de estudiantes de doctorados y postdoctorados en nutrición . Sin embargo, es difícil de comprender el gasto de millones y millones en este tipo de iniciativas o el coste inducido de obtener conclusiones erróneas que crean confusión en los programas de investigación, que dan lugar a aún más estudios equivocados y más personas, sociedades y organizaciones confusas, que les lleva a tomar decisiones equivocadas en nutrición. Además, los ensayos aleatorios sobre nutrición no son una rareza. Una evaluación de clinicaltrials.gov mostró 4375 ensayos de intervención registrados sobre nutrición y dietas a partir de agosto de 2014 (3,1% de todos los ensayos de intervención registrados)  y hay muchos más ensayos no registrados. Sin embargo, la gran mayoría de estos ensayos son pequeños, sin resultados primarios claros y se publican y reportan de forma selectiva. Tal vez los mismos recursos podrían ser suficientes para llevar a cabo un número más pequeño de ensayos de gran tamaño, a largo plazo, debidamente registrados, siguiendo procesos transparentes  y que deberían ser reportados plena y adecuadamente." 

Tras leer este artículo, no he podido evitar pensar en dos cosas: la primera, en que es una pena que no dé su opinión sobre la influencia de algunos financiadores (me refiero a cierta industria alimentaria) en la investigación sobre nutrición. Y la segunda, he recordado el siguiente párrafo que escribí en el último capítulo de  El Cerebro Obeso (Cap 3.4 - "Para los que mandan"):

"...existe el peligro de “acomodarse” en un contexto en el que predominan los estudios clínica y científicamente menos valiosos (los observacionales), con características y resultados muy similares y redundantes, frente a la escasez de estudios de intervención valiosos, mejor diseñados y orientados a obtener conclusiones prácticas."