¿Hay que cambiar radicalmente la investigación sobre nutrición? Nuevo artículo de Ioannidis

Parece que Ioannidis, el conocido profesor de Medicina y de Estadística, le está cogiendo el gustillo a eso de escribir sobre alimentación y la investigación que se realiza. Tras tres artículos bastante críticos e interesantes que ya traduje en post anteriores, vuelve con un cuarto en el que plantea ideas para reformar totalmente la investigación sobre nutrición. El artículo se titula "The Challenge of Reforming Nutritional Epidemiologic Research" (2018), se ha publicado en la revista JAMA y se centra en algo de lo que ya hemos hablado bastante en este blog: que las asociaciones no implican necesariamente causalidad y que no debe dárseles más importancia de la que tienen. Pero va más allá.

Sin más  preámbulos, este es el texto que he traducido libremente :



"Algunos científicos en nutrición y gran parte del público a menudo consideran que las asociaciones epidemiológicas de factores nutricionales representan efectos causales y que pueden aportar información para definir políticas y directrices de salud pública. Sin embargo, la imagen emergente de la epidemiología nutricional es difícil de conciliar con unos buenos principios científicos. Este área necesita una reforma radical.

En metaanálisis recientes de estudios prospectivos de cohortes, casi todos los alimentos revelaron asociaciones estadísticamente significativas con el riesgo de mortalidad. Las deficiencias sustanciales de nutrientes clave (por ejemplo, vitaminas), el consumo excesivo de alimentos y la obesidad debida al exceso de calorías pueden aumentar el riesgo de mortalidad. Sin embargo, ¿pueden las pequeñas diferencias de ingesta de nutrientes específicos, alimentos o patrones dietéticos con aportación calóríca similar afectar de forma causal, clara y casi omnipresente a la supervivencia?

Suponiendo que la evidencia metaanalizada de los estudios de cohortes represente asociaciones causales de larga duración, para una expectativa de vida de 80 años y basándose solo en los riesgos relativos, las personas no expertas  pueden deducir falsamente que comer 12 avellanas diarias prolongaría la vida 12 años. (es decir, 1 año por avellana), beber 3 tazas de café al día lograría una ganancia similar de 12 años extra y comer una sola mandarina al día agregaría 5 años de vida. Por el contrario, consumir 1 el huevo al día reduciría la esperanza de vida en 6 años y comer 2 rebanadas de tocino al día acortaría la vida en una década, un efecto peor que fumar. ¿Podrían estos resultados ser posibles? Las diferencias absolutas son en realidad más pequeñas, por ejemplo, una reducción del 15% del riesgo relativo en la mortalidad con 12 avellanas correspondería a 1,7 años más de supervivencia, pero aún así son datos increíblemente grandes. 

Los autores a menudo usan el lenguaje causal al informar de las conclusiones de estos estudios (por ejemplo, "el consumo óptimo de alimentos que reducen el riesgo da lugar a una reducción del 56% de la mortalidad por cualquier causa"). Los estudios y directrices sobre la influencia de factores en la morbilidad dan respaldo a estas estimaciones. Incluso cuando los autores agregan advertencias, los resultados a menudo son presentados por los medios como causales.

Estas estimaciones inverosímiles de los beneficios o riesgos asociados con la dieta probablemente reflejen la magnitud de los sesgos acumulativos que se producen casi exclusivamente en este tipo de investigaciones, con una amplia influencia de variables de confusión y de interpretaciones sesgadas. Casi todas las variables nutricionales están correlacionadas entre sí; por lo tanto, si una variable se relaciona causalmente con los resultados de salud, muchas otras variables también producirán asociaciones significativas en conjuntos de datos lo suficientemente grandes. Con más investigaciones basadas en Big Data, casi todas las variables nutricionales se asociarán con casi todos los resultados. Además, dadas las complicadas asociaciones de hábitos y patrones alimentarios con muchos factores sociales y conductuales variables en el tiempo que también afectan la salud, ningún estudio actual incluye suficiente información para abordar el efecto de las variables de confusión en las asociaciones nutricionales.

Además, la literatura está conformada por investigadores que informan resultados no especificados previamente y que se pueden analizar de maneras muy diferentes.En consecuencia, los metanálisis se convierten en promedios ponderados de opiniones de expertos. En una secuencia inversa, en lugar de definir las pautas en base a estudios primarios cuidadosamente realizados, las directrices definidas por los expertos que las defienden dictan qué estudios primarios deberían tenerse en cuenta. No es sorprendente que una evaluación independiente de las directrices dietéticas norteamericanas (Dietary Guidelines for Americans) realizada por la National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine sugiriera un rediseño importante de su proceso de desarrollo: mejorar la transparencia, promover la diversidad de conocimientos y experiencia, apoyar un proceso más deliberativo, gestionar sesgos y conflictos, y adoptando procesos alineados con el "estado del arte"  (...)

Las personas consumen miles de sustancias químicas en millones de combinaciones diarias posibles. Por ejemplo, hay más de 250.000 alimentos diferentes y aún más artículos potencialmente comestibles, con 300.000 plantas comestibles. Los alimentos aparentemente similares varían en su composición química exacta (por ejemplo, hay más de 500 polifenoles diferentes). Gran parte de la literatura asume que el riesgo de enfermedad está modulado por las sustancias más abundantes; por ejemplo, carbohidratos o grasas. Sin embargo, sustancias químicas relativamente poco comunes dentro de los alimentos, contaminantes circunstanciales, tóxicos fortuitos, o componentes que aparecen solo en condiciones específicas o métodos de preparación de alimentos (por ejemplo, el cocinado de la carne roja) pueden ser influyentes. Las combinaciones nutricionales que confieren riesgos pueden variar según los antecedentes genéticos, el perfil metabólico, la edad o las variables ambientales del individuo. Desentrañar la posible influencia en los resultados de salud de un único componente dietético de estas otras variables es muy difícil, si no imposible.

Para usar una analogía de la genética, estudiar las asociaciones de alimentos específicos es como estudiar si las regiones cromosómicas grandes aumentan el riesgo de mortalidad. Durante décadas, las exploraciones de vinculación del genoma tuvieron dificultades para vincular grandes áreas cromosómicas con el riesgo de enfermedad. Según el conocimiento actual, estos esfuerzos previos estaban condenados a fracasar: cada área cromosómica contiene miles de variantes genéticas. Los análisis de enlaces dieron como resultado numerosos artículos, pero aportaron información útil limitada. Retrospectivamente, el uso de algunos cientos de microsatélites como marcadores para estudiar un genoma completo con muchos millones de polimorfismos parece ingenuo. De manera similar, los pocos datos de autoinformación nutricional determinados con un puñado de preguntas y elementos aportados mediante un cuestionario autocompletado no reconocen ni miden con precisión un sistema de igual o mayor complejidad que el genoma.

Más allá de los estudios sobre alimentos, los resultados de los estudios sobre un solo nutriente no han sido corroborados en ensayos aleatorizados. Las falsas asociaciones positivas son comunes en la literatura. Por ejemplo, metaanálisis actualizados de datos publicados de estudios prospectivos de cohortes han demostrado que un único antioxidante, el betacaroteno, tiene un efecto protector más fuerte sobre la mortalidad que todos los alimentos mencionados anteriormente. El riesgo relativo de muerte para el grupo con niveles más altos de beta caroteno en suero o plasma respecto al más bajo  fue de 0,69. Incluso cuando el error de medición se mitiga con ensayos bioquímicos (como en este ejemplo), la epidemiología nutricional sigue siendo intrínsecamente poco fiable. (...)

Los defensores del status quo de la epidemiología nutricional se apoyan en pequeños ensayos con resultados intermedios (por ejemplo lípidos, diabetes, end-points compuestos) cuyos resultados concuerdan con los hallazgos epidemiológicos. Sin embargo, estos pequeños ensayos a menudo tienen un sesgo de confirmación similar al de la epidemiología nutricional.

La investigación nutricional puede haber afectado negativamente a la percepción pública de la ciencia. Los recursos para algunos de estos estudios podrían haberse gastado mejor en riesgos claros para la salud y directamente gestionables, como el tabaco, la falta de ejercicio, la contaminación atmosférica o el cambio climático. Además, el perpetuado modelo epidemiológico nutricional probablemente también perjudique a la salud pública. Las creencias infundadas que justifican comer más alimentos, siempre que sean "de calidad", confunden al público y desvirtúan los planes para la prevención y tratamiento de la obesidad.

La confusión se refuerza a causa de algunos enfoques de publicación en este campo. A menudo, se publica una parte de datos de una cohorte sin tener en cuenta otros hallazgos de la misma cohorte. Un único artículo que informe del efecto significativo de un componente dietético puede parecer plausible de forma aislada, pero sería insostenible si estuvieran disponibles todos los resultados. Dado el gran espacio de asociaciones analizables, algunas cohortes prolíficas (por ejemplo, los estudios EPIC y NHS) han producido más de 1000 artículos. Los artículos de epidemiología nutricional también atraen la atención porque el público está muy interesado (y perpetuamente desinformado) sobre la nutrición. Por ejemplo, una de los 20 puntuaciones más altas de Altmetric en 2017 fue para un estudio que informa sobre el aumento de supervivencia por tomar café. A pesar de las limitaciones y deficiencias importantes, dichos estudios también acumulan un número sustancial de citas.

Algunos ensayos aleatorizados a gran escala y a largo plazo, pueden ser útiles, especialmente para evaluar patrones dietéticos. El gran ensayo más prometedor hasta la fecha, Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED), un ensayo de dieta mediterránea, había mostrado beneficios en un end-point compuesto, pero fue retractado y republicado recientemente después de que se descubriera que había múltiples errores en la aleatorización. Los hallazgos del reanálisis mostraron resultados similares a los de los hallazgos informados inicialmente; sin embargo, el estudio ya no debe considerarse un ensayo aleatorizado. De todos modos, el ensayo no mostró ningún beneficio de supervivencia. Grandes ensayos para patrones dietéticos más complejos también pueden arrojar resultados en gran parte negativos. Sin embargo, sus resultados pueden aportar datos reales que ayuden a diseñar pautas nutricionales.

Este cambio requerirá de mucho tiempo. Los datos de las cohortes existentes deberían estar disponibles para su reanálisis por investigadores independientes. Sus resultados deben presentarse en su totalidad para todos los factores nutricionales medidos, con métodos estandarizados y exploración de la sensibilidad de las conclusiones estandarizada,para analizar y proponer opciones. Los lectores y los desarrolladores de las directrices pueden ignorar las declaraciones de inferencia causal y la defensa de las políticas públicas basadas en recientes artículos de epidemiología nutricional. Tales declaraciones deberían evitarse en el futuro.

La epidemiología nutricional incluye excelentes científicos. Los mejores deberían hacerse cargo de este proceso de reforma. Pueden liderar con el ejemplo (por ejemplo, corrigiendo sus propios artículos con afirmaciones engañosas). Tales correcciones actuarían como ejemplo de altos estándares científicos y de responsabilidad pública. Cuestiones a investigar que se han mostrado difíciles de responder (más difíciles que las de otras disciplinas epidemiológicas) han estado dominadas por un enfoque metodológico defectuoso, .

Por analogía, un contraargumento puede ser que las publicaciones sobre genómica no han sido corregidas, entonces, ¿por qué corregir la epidemiología nutricional? La diferencia es que las exploraciones genómicas realizadas con un puñado de microsatélites marcadores han sido reemplazadas por mejores métodos y, en general, no afectaron las políticas públicas y la vida de las personas. Por el contrario, los estudios de epidemiología nutricional continúan publicándose regularmente, afectan negativamente a las guías y confunden al público a través de una intensa defensa por parte de expertos y no expertos.

Los epidemiólogos nutricionales que propugnen la reforma en el trabajo pasado y futuro deberían ser recompensados, por ejemplo, con fondos continuados para realizar ensayos fundamentales, compartir sus datos de cohortes, realizar análisis transparentes y de amplia cobertura y explorar vías completamente nuevas de investigación nutricional. Los organismos de financiación deberían apoyar este plan de reforma y de ese modo rejuvenecer el campo de la investigación nutricional."

Lo dicho, mucha caña y mucho que pensar respecto a la investigación nutricional

Por cierto, como también comenté en los artículos anteriores y explico en el libro "La Guerra contra el Sobrepeso", personalmente comparto buena parte de las reflexiones de Ioannidis. Aunque no todas, porque no creo que sea cierto que las recomendaciones dietéticas se basen únicamente en estudios epidemiológicos, como se puede comprobar leyendo el último informe del Advisory Committee para las directrices norteamericanas (Dietary Guidelines for Americans), donde se citan una buena cantidad de ensayos aleatorizados.