Lo que dice Ioannidis sobre el colesterol y las estatinas

Ya hablé de Ioannidis, un popular y controvertido investigador de la Universidad de Stanford, en un post anterior. Siguiendo su hábito de escribir y opinar sobre temas calentitos, parece vuelve a la carga, en este caso en el tema del colesterol. Un tema que siempre da mucho juego, como bien saben los apasionados por la nutrición.

Hace unos días se publicó en JAMA su artículo "Inconsistent Guideline Recommendations for Cardiovascular Prevention and the Debate About Zeroing in on and Zeroing LDL-C Levels With PCSK9 Inhibitors" (2017), en el que una vez más pone el dedo en alguna que otra llaga.

A continuación les dejo una traducción libre:



"La evidencia de los beneficios de la prevención cardiovascular mediante cambios en el estilo de vida o con medicamentos es sólida. Sin embargo, las pautas recientemente publicadas para Estados Unidos, Europa y Canadá tienen diferentes recomendaciones sobre qué pacientes tratar con medicamentos y sobre la personalización del tratamiento para objetivos específicos. Los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) son el foco de este debate.

Estas pautas varían en los umbrales de riesgo propuestos para el tratamiento y en si los niveles de lípidos son un factor clave para guiar la iniciación y los objetivos de la terapia. Las guías del US Preventive Services Task Force  (USPSTF) recomiendan el tratamiento en presencia de un factor mayor de riesgo y un riesgo de eventos cardiovasculares superior al 10% a 10 años (...). Las recomendaciones para tratar a los pacientes con un riesgo del 7,5% al ​​10% a 10 años son más selectivas (ofrecer o proporcionar este servicio a pacientes seleccionados dependiendo de las circunstancias individuales) y los niveles de LDL-C no tienen un rol especial. Las pautas europeas utilizan SCORE para calcular el riesgo a 10 años de muerte cardiovascular (y no cualquier evento) y ofrecen diferentes recomendaciones de tratamiento para diferentes niveles de LDL-C. Las directrices tienen como objetivo reducir los niveles de LDL-C por debajo de 100 mg / dL en pacientes de alto riesgo y una reducción de más del 50% de LDL-C independientemente del riesgo. Las directrices canadienses usan el LDL-C como objetivo, con el fin de una reducción superior al 50% en los niveles de LDL-C. Las directrices recomiendan ofrecer tratamiento a todos los pacientes con un riesgo a 10 años de eventos cardiovasculares superiores al 20% y a varios grupos de pacientes en el rango de riesgo del 10% al 19%, guiados por los niveles de lípidos y otros factores de riesgo.

De acuerdo con un informe, el seguir las pautas del USPSTF, en comparación con las directrices de la American College of Cardiology / American Heart Association (ACC / AHA) de 2013, conduciría al tratamiento de un número estimado de 10 millones de personas menos en el ámbito de la prevención primaria en los Estados Unidos. Sin embargo, las directrices del USPSTF recomendarían estatinas para más personas que las directrices europeas y aún para aún más personas que las directrices canadienses.

Esta diversidad de recomendaciones probablemente refleje las lagunas que subsisten en las pruebas disponibles. El informe de evidencias que acompaña a las directrices de USPSTF resumió 19 ensayos aleatorios que evaluaron los efectos de las estatinas frente a placebo o sin estatinas entre más de 70.000 adultos y más de 2.300 muertes registradas. La mayoría de estos estudios involucraron exclusivamente poblaciones de prevención primaria y demostraron que el uso de terapia con estatinas de dosis baja o moderada estuvo asociada con una reducción del riesgo relativo de aproximadamente el 30% en eventos cardiovasculares y en muertes cardiovasculares y una reducción del riesgo relativo de mortalidad por cualquier causa del 10% al 15% . Los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos evaluados en base a diferentes factores de riesgo, incluyendo edad, sexo, raza / etnia y niveles de lípidos. (...) La evidencia de los beneficios de la reducción del colesterol en la prevención secundaria (es decir, para los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, como enfermedad coronaria sintomática o accidente cerebrovascular isquémico) también es muy sólida.

Sin embargo, el seguimiento de los pacientes en ensayos aleatorios de estatinas ha sido de 5 años o menos, mientras que para muchos pacientes, la terapia para reducir el colesterol puede ser de por vida. La mayoría de los eventos ocurrirían entonces después del período en el que la mayoría de los ensayos han finalizado. Por otra parte, estos ensayos aleatorios han incluido casi exclusivamente pacientes con dos o más factores de riesgo, aunque muchos pacientes a quienes se recomienda el tratamiento farmacológico pueden no tener dos factores de riesgo. Por ejemplo, el cálculo del riesgo según la ACC/AHA conduce al tratamiento a medida que los hombres se hacen mayores, incluso si no tienen factores de riesgo. Para muchos suena absurdo que no haya tal cosa como el envejecimiento saludable y que todos finalmente necesitemos algún medicamento. El número estimado necesario para tratar que se concluye de los 19 ensayos son 250 personas para prevenir 1 muerte y 72 para prevenir 1 evento cardiovascular compuesto. Si la reducción relativa del riesgo es la misma en todos los niveles de riesgo (una imagen consistente con los datos de prueba disponibles), el número necesario para tratar aumenta proporcionalmente a medida que el umbral de riesgo se vuelve más bajo.

El resultado para el cual los ensayos clínicos han demostrado una gran inconsistencia es el abandono del tratamiento -en otras palabras, la tolerabilidad de las estatinas ha variado sustancialmente entre los ensayos. Los ensayos aleatorios sugieren que no hay un aumento significativo de eventos adversos mayores con las estatinas más utilizadas, al menos durante el limitado seguimiento disponible. Sin embargo, el escepticismo persiste sobre la capacidad de estos ensayos para captar eventos adversos de forma fiable. En la práctica clínica, muchos sanitarios y pacientes sugieren que los eventos adversos son más comunes que las tasas descritas en los ensayos. La introducción y la comercialización agresiva de nuevos fármacos hipolipemiantes que tienen aún menos evidencia sobre su seguridad añaden más preguntas sobre la tolerabilidad a largo plazo y los eventos adversos. Además, los fabricantes de fármacos hipolipemiantes han patrocinado o copatrocinado casi todos los ensayos. Esto facilita una mezcla de escepticismo sano persistente y de incertidumbre sobre los potenciales daños.

La aparición de otros fármacos, en particular los PCSK9, que pueden disminuir aún más los niveles de LDL-C y de los que se afirma que tienen beneficios cardiovasculares, ha llevado a un debate adicional sobre si el LDL-C debería ser un objetivo del tratamiento y sobre hasta cuánto hay que reducir sus niveles. En principio, el LDL-C es un factor de riesgo menos importante, en términos de varianza del riesgo cardiovascular explicado, que otros factores de riesgo clásicos modificables (por ejemplo, el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes u obesidad) o incluso factores sociales como la pobreza. La adición de ezetimiba a la terapia con estatinas puede disminuir el LDL-C en alrededor del 15% al ​​20%, y los inhibidores de PCSK9 como el evolocumab o el alirocumab pueden conducir los niveles de LDL-C a 30 mg / dL o incluso menores.

Los ensayos aleatorios publicados hasta la fecha que involucran a estos nuevos agentes han evaluado su administración junto con las estatinas y se han dirigido a pacientes de alto riesgo, en gran medida en prevención secundaria. Los resultados clínicos sobre el evolocumab del ensayo FOURIER con 2 años de seguimiento sugieren reducciones en el riesgo de eventos cardiovasculares compuestos, infarto de miocardio o ictus, pero no reducciones en la mortalidad cardiovascular o global. De hecho, en este ensayo (el más amplio hasta la fecha con 27564 pacientes asignados al azar), hubo un aumento no significativo en el riesgo de mortalidad cardiovascular y global. Esta es una desviación del patrón observado en los ensayos previos con estatinas, en los que los efectos sobre los resultados de la mortalidad tendieron a ser favorables. Es decepcionante que este estudio se detuviese temprano; el seguimiento a largo plazo de estos pacientes podía aclarar esta cuestión.

El azar puede explicar el hallazgo de mortalidad reportado. El ensayo FOURIER no tuvo el diseño adecuado para detectar las diferencias de mortalidad y una reducción relativa del 10% en la mortalidad sigue estando dentro del rango del intervalo de confianza del 95% . Sin embargo, es posible que estos agentes reductores de LDL-C no disminuyan el riesgo de muerte. Con grandes avances tanto en la reducción de eventos cardiovasculares como en la mejora del manejo del infarto de miocardio durante las últimas décadas, puede haber un beneficio adicional limitado o muy limitado. Además, algunos efectos desconocidos podrían contrarrestar cualquier beneficio para el riesgo cardiovascular. Hasta la fecha, sólo hay una comprensión parcial de los posibles daños de estos nuevos agentes, y no todos pueden tener el mismo perfil de beneficios clínicos y daños.

Los datos disponibles son compatibles con la posibilidad de que cuanto mayor sea la reducción del LDL-C, mayor será la reducción de los resultados cardiovasculares. En caso afirmativo, ¿debería el LDL-C  tener sus niveles cercanos al cero? Esto sería equivalente a considerar el LDL-C análogo al tabaquismo,en el que cualquier cantidad es dañina y su eliminación total es una meta razonable. Este enfoque sería diferente de otros factores de riesgo como la glucemia o los niveles de presión arterial, para los cuales existen umbrales por debajo de los cuales los daños superan los beneficios. No hay evidencia disponible sobre lo que podría significar reducir el LDL-C hacia niveles casi indetectables. Por ejemplo, hay alguna sugerencia de un mayor riesgo de daños neurocognitivos. Se requeriría un seguimiento a muy largo plazo para documentar o excluir esta posibilidad. Los dos años de seguimiento de FOURIER o incluso los 5 años típicos de los ensayos con estatinas no bastarían, haría falta ensayos de 10 años o más para evaluar estos resultados, llevados a cabo por investigadores sin patrocinar y sin conflicto de intereses con los fabricantes.

El costo actual de los medicamentos con licencia PCSK9 también es alto, estimado en 14.000 dólares por año. El tratamiento de menos de 20 millones de adultos de EE.UU. Con evolocumab al costo de este único fármaco equivaldría al costo total de todos los otros fármacos recetados para todas las enfermedades en los Estados Unidos combinados (20 millones x 14000 por año = 280.000 millones de dólares al año). Dadas las tasas extremadamente elevadas de enfermedades cardiovasculares (aproximadamente el 40% para las edades de 40 a 59 años y el 70% para las edades de 60 a 79 años, incluida la hipertensión) y las potencialmente agresivas campañas de marketing de la industria farmacéutica, la población para estos fármacos en los Estados Unidos podría superar los 20 millones de personas.

En este momento multiplicar el costo de la atención farmacéutica sin ninguna evidencia para salvar vidas no puede justificarse. Tener nuevos agentes con efectos potentes en un marcador (LDL-C) y en end-points compuestos es una buena noticia. Aunque estas terapias pueden estar indicadas para subgrupos seleccionados de pacientes (por ejemplo, como complemento de la terapia de estatinas con tolerancia máxima para pacientes con hipercolesterolemia familiar), se necesita más evidencia para determinar si vale la pena usar este armamento en poblaciones de pacientes a gran escala. Mientras tanto, mientras continua el debate sobre la reducción a cero de los niveles de LDL-C, hay otros objetivos importantes, como el tabaquismo, la hipertensión, la mala alimentación o la falta de ejercicio, sobre los que los sanitarios y los pacientes pueden sentirse plenamente seguros acerca de la necesidad de intensificar los esfuerzos para abordarlos."

Como siempre, si desean conocer el texto original o las referencias citadas, les recomiendo consultar este enlace, ya que es un documento de libre acceso.

Quiero señalar que simultaneamente, el mismo día se publicó otro artículo en la misma revista JAMA, titulado "Treatment of Cholesterol in 2017", que puede complementar la pespectiva de Ioannidis. Incluyó el siguiente fragmento introductorio y una imagen con los pasos a seguir a la hora de tomar decisiones sobre el tratamiento del colesterol:

"Entonces, ¿cómo deberían los médicos abordar el colesterol en 2017? Excepto para los fenotipos extremos, la decisión es respecto a reducción del riesgo, no sobre los niveles de colesterol. Los fármacos hipolipemiantes basados en la evidencia parecen reducir el riesgo incluso si el LDL inicial de un paciente es bajo; son medicamentos para la reducción del riesgo. Dos personas pueden elegir diferentes estrategias y ambas ser correctas en función de sus preferencias. La clave es que los médicos no dictan los tratamientos, pero ayudan a informar de las opciones. Diferentes personas pueden elegir de manera diferente y todo ser correcto en función de lo que es importante para cada uno de ellos."

Pues sí, parece que queda controversia para rato.

Y si quieren leer más sobre el colesterol y su relación con la salud, recuerden que pueden consultar esta serie de artículos sobre el tema que escribí hace un tiempo.