Colesterol LDL oxidado y enfermedad cardiovascular

Tal y como expliqué en el monográfico que escribí, lo que solemos denominar como "el colesterol" realmente es un diverso conjunto de compuestos y partículas cuya concentración en sangre se analiza de diversas formas. Y su relación con la enfermedad cardiovascular es bastante más complicada de lo que se suele pensar, yendo más allá del típico "colesterol alto= riesgo", que es lo que nos suelen transmitir los anuncios de productos de dudosa utilidad (aprovecho para recomendarles leer los tres posts, si todavía no lo han hecho).

Pues bien, entre los diferentes enfoques que se han propuesto para intentar explicar esta compleja relación colesterol-enfermedad cardiovascular, hay uno que tuvo cierta notoriedad hace unos años, la influencia del LDL oxidado.

Tal y como se cuenta en revisiones como "Oxidized Low-Density Lipoprotein" (2010), la oxidación de LDL (que llamaremos Ox-LDL) es un proceso complejo en el que tanto la proteína como los lípidos de las lipoproteinas experimentan cambios oxidativos y forman productos complejos. Formalmente, Ox-LDL podría definirse como una partícula derivada del LDL sanguíneo que puede tener peróxidos o sus productos de degradación.

En la siguiente figura se pueden ver diferentes tipos de Ox-LDL generados a partir de un LDL "normal" (A):

Las sospechas sobre su relación con la enfermedad cardiovascular se generaron al observar en laboratorio que los ésteres de colesterol se formaban al unir macrófagos (células del sistema inmunitario que fagocitan cuerpos extraños) con lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas, pero no con lipoproteínas sin oxidar. Pueden leer sobre ello en estudios como Binding site on macrophages that mediates uptake and degradation of acetylated low density lipoprotein producing massive cholesterol deposition (1979)

Respecto a las teorías sobre los mecanismos que están detrás de este fenómeno, se cree que el Ox-LDL se infiltraría atravesando el endotelio e interaccionaría con los macrófagos, monocitos (un tipo de leucocitos que después se convierten en macrófagos) y otros compuestos, favoreciendo la aterosclerosis y la calcificación, como se representa en estas dos imágenes de la reciente minirevisión "Do oxidized lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular diseases?" (2017)

En lo que respecta a la perspectiva nutricional, durante los años en los que el interés por el tema era significativo se publicaron algunos estudios centrados en la posible influencia de los hábitos dietéticos en las concentraciones de Ox-LDL, como los siguientes:

• Monounsaturated and Polyunsaturated n-6 Fatty Acid–Enriched Diets Modify LDL Oxidation and Decrease Human Coronary Smooth Muscle Cell DNA Synthesis (1997)
• Effect of dietary fat saturation on LDL oxidation and monocyte adhesion to human endothelial cells in vitro (1996)
• Changes in dietary fat intake alter plasma levels of oxidized low-density lipoprotein and lipoprotein(a) (2004)
• Consuming fructose-sweetened, not glucose-sweetened, beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight/obese humans (2009) 
• Dietary Effects on Oxidation of Low-density Lipoprotein and Atherogenesis (2006)

Algunos de estos estudios sugerían que las dietas hipercalóricas o la ingesta de ciertos nutrientes, como las grasas poliinsaturadas (son más susceptibles de oxidarse que las saturadas o las monoinsaturadas)  o la fructosa, aumentaban el Ox-LDL. Pero también en otros casos con dietas bajas en calorías o con pocas grasas poliinsaturadas se llegaba a la misma conclusión. Además,  al analizar con detalle los estudios se podían encontrar grandes diferencias entre pacientes, como se contaba en el editorial  Apparent Paradox of Low-Fat “Healthy” Diets Increasing Plasma Levels of Oxidized Low-Density Lipoprotein and Lipoprotein(a) (2004).

También hubo estudios que concluyeron que la ingesta de grasas oxidadas (por ejemplo a partir de aceites vegetales reutilizados o sobrecalentados) o colesterol oxidado aumentaban la concentración de Ox-LDL en sangre.

• Oxidized cholesterol in the diet is a source of oxidized lipoproteins in human serum (2003). 
• The role of dietary oxidized cholesterol and oxidized fatty acids in the development of atherosclerosis (2005)

Respecto a posibles estrategias para combatir su posible efecto negativo, se pensaba que los antioxidantes podían reducir la oxidación y, en consecuencia, la presencia del Ox-LDL y el riesgo de aterosclerosis. Pero los ensayos con suplementos  no han llegado a resultados positivos, como nos muestran los últimos metaanálisis:

• Effect of antioxidant vitamin supplementation on cardiovascular outcomes: a meta-analysis of randomized controlled trials (2013)
• Efficacy of vitamin and antioxidant supplements in prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. (2013)

Así que el tema se ha mantenido latente, sin generarse conocimiento especialmente relevante. Como las farmacéuticas no parecen especialmente interesadas en el tema, nos hemos tenido que conformar con algunos pocos estudios y noticias relacionadas aisladas de vez en cuando. Y poco más.

Pues bien, tal vez a partir de ahora se retomen todos estos planteamientos, ya que se ha publicado el primer metaanálisis sobre el tema. El trabajo ha analizado la relación entre Ox-LDL y la enfermedad cardiovascular y ha visto la luz hace tan solo unas semanas, "Association between circulating oxidized LDL and atherosclerotic cardiovascular disease: a meta-analysis of observational studies" (2017). Los autores han recopilado y analizado todos los estudios observacionales en los que se ha estudiado la asociación entre el Ox-LDL en sangre y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y finalmente han seleccionado 12 trabajos que cumplían los requisitos establecidos, procediendo a realizar la revisión.

Y han llegado a las siguientes conclusiones:

"Los resultados del análisis actual indican que un mayor nivel de Ox-LDL circulante está asociado con la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, y esta asociación es sólida en todos los análisis de subgrupos (...) . 

Entre los 12 estudios sobre la relación entre Ox-LDL circulante y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, en 7 de ellos se encontró una asociación estadísticamente significativa , mientras que en los estudios restantes no se encontraron resultados significativos"

Este es el gráfico incluido en la publicación:

Es un resultado interesante, sin duda.

Esperemos que esta revisión sirva para promover la investigación sobre el tema, sobre todo profundizando en la relación entre Ox-LDL y la enfermedad cardiovascular, así como la influencia de los factores dietéticos y ambientales respecto a su presencia en nuestro cuerpo. Sobre todo por parte de los aceites vegetales ricos en rasas poliinsaturadas, los cuales consumimos en gran cantidad aunque tengan también otras cuestiones pendientes.

Habrá que estar atentos...